백토서팁, 키트루다와 병용연구서 피부독성‧간독성 사례 보고

이재혁 기자 / 기사승인 : 2022-01-14 07:45:06
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중앙약심, 메드팩토 측 백토서팁 2상 임상시험 변경 계획안 부결
메드팩토 “자료 보완해 변경계획서 재신청”
▲ 메드팩토 CI(사진=메드팩토 제공)

 

[메디컬투데이=이재혁 기자] 메드팩토가 개발 중인 TGF-β R1 저해제 ‘백토서팁’과 면역항암제의 병용요법에서 예상치 못한 중증 피부독성 및 간독성 부작용이 나타난 것으로 알려졌다.

식품의약품안전처가 지난 10일 공개한 중앙약사심의위원회 회의록에 따르면, 중앙약심은 메드팩토가 요청한 '백토서팁'의 2상 임상시험 변경계획의 타당성 여부 심의 결과, 부결하는 것으로 결정했다.

메드팩토는 현재 PD-L1 양성인 진행성 혹은 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 MSD가 개발한 항 PD-1 면역항암제 ‘키트루다(성분명 펨브롤리주맙)’와 병용한 ‘백토서팁’의 2상 임상시험을 진행 중이다.

앞서 메드팩토 측은 임상 초기 진행과정에서 백토서팁 용량이 면역증진효과를 과하게 유발해 항암활성과 더불어 이상반응을 유발할 수 있다는 판단 하에 지난해 식약처에 임상시험 변경 계획을 신청했다.

당시 기존 백토서팁의 1일 2회 300mg 용법을 1일 2회 200mg으로 변경 신청한 것으로 알려졌다.

회의록에 따르면 중앙약심은 해당 연구에서 보고된 중증 피부독성 및 간독성으로 인한 사망 사례와 관련해 투여 용량 감량으로 임상시험의 안전성을 담보할 수 있는지에 대해 논의했다.

한 위원은 “분명한 것은 의약품A(벡토서팁)가 세포독성 항암제와 병용에서 나타나지 않는 부작용이 면역관문억제제와 병용 시 뚜렷하게 보인다는 것”이라며 “특히 피부독성 부작용들은 백토서팁이 TGF-β를 차단하면서 세포의 사멸이나 세포에서부터 분리돼 나온 항원이 면역반응을 증폭시키고 피부독성을 일으키는 것으로 보인다”고 말했다.

이어 “문제는 (해당 연구에서 보고된)스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사(TEN)가 발생이 예측하기 어려운 부작용이라는 것”이라며 “이전 ‘올무티닙’도 SJS과 TEN이 발생돼 해당 약제의 개발이 중단된 적이 있었으며, 당시 피부과 전문의는 용량 감량에 의해 이러한 피부 부작용의 발생을 예견하거나 위중증성을 막을 수 있는지에 대해 담보할 수 없다는 의견을 보였다”고 덧붙였다.

회의록에 따르면 해당 임상시험은 4개의 코호트로 구성돼 있으며 코호트 1, 3은 PD-L1 양성 50% 이상, 코호트 2, 4는 PD-L1 양성 1~49%인 환자를 대상으로 한다.

이와 관련해 한 위원은 “현재 PD-L1 50% 이상인 경우 키트루다 단독투여가 표준요법이다. 코호트 1, 3 대상환자들은 급여가 되는 약을 사용할 기회가 있고 효과도 좋다”며 “내가 회사 입장이라면 코호트 1, 3은 포기하고 2, 4만 진행할 것 같다. 연구용 약물 관련 사망 예가 발생해 안전성에 대한 불확실성이 증폭된 시점에서 굳이 백토서팁 병용요법을 계속하며 임상연구를 진행해야 할 충분한 이유가 없다”고 지적했다.

위원장은 “처음부터 시험대상군이 적합하지 않았다. PD-L1 억제제에 반응하는 환자에서 불확실성을 가지고 갈 필요가 있을까 생각된다”며 “변경 신청한 타당성 심의 자체는 부결하는 것으로 결정한다”고 선언했다.

한편 메드팩토 측은 13일 두 차례에 걸친 ‘주주분들께 드리는 말씀’을 통해 용량 변경 신청이 부결됐을 뿐이며, 비소세포폐암 1차치료 목적 임상은 중단된 것이 아니고 여전히 유효하다고 밝혔다.

메드팩토는 “심의위원들도 백토서팁 병용이 면역항암제의 효과를 탁월하게 증가시키는 것을 주지했고, 등록기준조정 등을 통해 1차치료대상 임상을 진행해 볼 수 있다는 의견을 발의했다”고 전했다.

이어 보고된 부작용과 관련해선 “면역항암제의 사용과 관련된 피부독성 이상반응 사례는 기존에도 다수 보고됐으며, 간독성 문제 역시 면역관련 이상반응”이라며 “백토서팁과 면역항암제 병용 시 나타난 피부이상반응 및 간독성 문제는 백토서팁 용량조절을 통한 TGF-β 억제 수준을 조절하는 것으로 이상반응 관리가 가능할 것으로 판단된다”고 주장했다.

그러면서 “사망한 암 환자는 피부독성과 간독성 이상반응에 의해 사망한 것이 아니다”라며 “임상시험약과 사망과의 직접 인과관계는 없으며, 당사가 진행하고 있는 다른 임상에서도 백토서팁 사용과 관련해 사망한 사례는 없다”고 강조했다.

메드팩토는 “비소세포폐암 1차치료제 임상은 현재 자료보완 중에 있으며, 규제기관이 납득할 만한 충분한 자료를 바탕으로 변경계획서를 재신청할 예정”이라고 밝혔다.

 

메디컬투데이 이재혁 기자(dlwogur93@mdtoday.co.kr)

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