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의료 비브리오 패혈증균, 인체세포 단백질과 결합해 독성 활성화
메디컬투데이 박제성 기자
입력일 : 2019-08-28 18:10:37
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개별단위로 잘라져 인체 내 단백질로 방출시켜 패혈증 유도
▲ 김명희 박사 연구팀이 현광 현미경 분석 결과를 논의하고 있는 모습 (사진= 한국생명공학연구원 제공)

[메디컬투데이 박제성 기자]

국내 연구진이 오염된 어패류를 섭취해 매년 사망자가 발생하는 비브리오 패혈증균이 인체에 감염된 후 면역 방어에 중요한 역할을 하는 단백질들과 상호작용시 패혈증이 발병되는 원리를 규명해 향후 관련 치료제 개발에 도움이 될 것으로 전망된다.

한국생명공학연구원 대사제어연구센터 김명희·이영진 박사팀과 이화여자대학교 김병식 교수는 이같은 내용을 담은 연구결과를 28일 밝혔다.

비브리오 패혈증균은 인체에 감염시 가장 강력한 독소(MARTX)를 분비하고 인체 세포에 주입해 병원성을 급격히 증진시킨다. 비브리오 패혈증균과 관련된 독소는 현재까지 약 740종이 발견됐다.

인체 세포내에 비브리오 패혈증균과 같은 독소가 주입된 후에 이러한 독성인자들이 활성화돼 독성을 발휘하기 위해서는 독성 인자들이 개별 단위로 잘려져 방출돼야 한다.

묶여 있던 독소 인자들이 방출되면 방출된 독성인자들은 인체의 타겟 단백질들과 상호작용을 통해 세포 기능을 마비시키고 패혈증균의 증식을 유도함과 동시에 병원성을 급격히 증진시켜 패혈증을 일으킨다.

따라서 해당 독소가 개별단위로 잘려져서 활성화 되느냐의 여부는 병원균들의 독성을 결정짓는 핵심과정이다.

기존에 발표된 연구에 의하면 해당 독소들은 세포에 주입된 후 독소가 가지고 있는 단백질 분해 효소(CPD)에 의해 독성인자들 간 연결부위가 잘려지고 활성형인 개별 단위로 방출되어서 병원성을 일으킨다고 알려졌다.

하지만 연구팀에 따르면 해당 독소들은 다양한 조합의 독성인자들로 구성이 돼 있고 따라서 활성화되는 방식이 기존에 알려졌던 방식과 다름을 발견했다.

연구팀은 패혈증균 감염 환자로부터 세포내에서 일차적으로 독소 내에 있는 단백질 분해 효소에 의해서 독성인자들 간 연결 부위가 부분적으로 절단돼 MCF라는 독성인자를 포함한 2~3개의 독성인자들이 연결된 형태의 중간체로 가공되고, 이렇게 생산된 중간체들은 다양한 세포 구획으로 이동함을 분석했다.

이 후 각 중간체에 포함된 독성인자(MCF)는 세포 모든 구획에 존재하면서 선천성 면역 방어 기능을 포함한 다양한 세포 기능을 하고 있는 인체 단백질들(ARF1, ARF3, ARF4, ARF5, ARF6)과 강력하게 결합해 단백질 분해 효소로 전환되어 함께 붙어 있던 독성인자들을 잘라내어 방출시킴으로써 동시다발적으로 세포 전 구획에 있는 타겟 단백질들의 세포 기능을 마비시키고 독성을 활성화해 시스템적으로 병원력을 증진시킴을 규명했다.

즉 단백질 분해 효소만을 함유하는 해당 독소와 다르게, 단백질 분해 효소와 독성 인자를 동시에 함유하는 독소들은 기존에 알려졌던 방식과는 다르게 독소를 활성화함을 발견했다.

닥터수

연구팀은 독성 인자 단백질과 인체 단백질(ARF3) 상호작용체의 고해상도 구조분석을 통해 독성 인자가 인체의 특정 단백질(ARF)과 결합을 통해 비로소 활성형인 단백질 분해 효소로 전환이 되는 과정을 분자 수준에서 명확하게 분석했다.

또한 연구팀은 인체의 특정 단백질들(ARF 단백질들)과 결합을 하지 못하는 독성 인자를 함유하는 비브리오 패혈증균을 제작해 쥐에 감염시켰을 때 독성이 현격하게 감소함을 검증했다.

연구책임자인 김명희 박사는 “이번 연구성과는 환자들로부터 분리한 여러 비브리오 패혈증균활성화 기전을 밝힌 것으로, 다양한 병원균에 공통적으로 적용이 될 수가 있어 독성인자와 인체단백질의 결합을 표적으로 하는 감염병 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

한편 이번 연구는 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업과 한국생명공학연구원 주요사업의 지원으로 수행됐고 미국국립과학원회보지(PNAS) 20일 온라인 판에 게재됐다.  
메디컬투데이 박제성 기자(do840530@mdtoday.co.kr)
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