산화스트레스 반응인자인 Daxx단백질의 과도한 활성이 신경세포 사멸 촉진
몸 속에서 생성되는 유해산소인 활성산소에 의한 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병의 발병 기전이 규명됐다.
11일 건국대학교 생명과학특성학부 조경상·이임순 교수 연구팀과 서울대학교 생명과학부 정종경 교수 연구팀은 파킨슨병 원인 유전자인 DJ-1 돌연변이 초파리를 이용해 활성산소가 많아서 생기는 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실과 파킨슨병 발병의 구체적인 기전을 분자수준에서 규명했다고 밝혔다.
파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 높은 발병률을 보이는 퇴행성 뇌질환으로, 도파민성 신경세포가 소실되어 운동실조 증세를 보이는 것으로 알려져 있다. 파킨슨병은 발병 부위가 제한적이고 뇌의 깊은 곳인 중뇌에 존재하기 때문에 현재까지 정확한 진단과 치료가 불가능하다.
파킨슨병을 조기에 진단하고 치료하는 방법을 고안하기 위해서는 뇌세포 소실의 원인을 알아내는 것이 필수적인데, 이 과정에서 활성산소 등에 의한 산화스트레스가 중요하다고 생각될 뿐, 그 구체적인 기전은 잘 알려져 있지 않았다.
연구팀은 파킨슨병 원인 유전자인 DJ-1 돌연변이 초파리를 이용하여 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실의 구체적인 기전을 분자수준에서 밝혀냈다.
연구팀은 도파민성 신경세포주와 파킨슨병 초파리 모델을 이용해 파킨슨병 관련인자인 DJ-1이 Daxx 단백질의 활성을 억제하여 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실을 막는다는 사실을 밝혔다. 즉, DJ-1의 기능이 파괴된 파킨슨병 환자의 뇌에서는 Daxx 단백질이 과도하게 활성화되고, 산화스트레스에 뇌세포가 민감해져서 소실될 것이다.
연구팀은 DJ-1 돌연변이 초파리의 도파민성 신경세포가 정상보다 산화스트레스에 훨씬 민감하게 소실된다는 사실을 발견하고, 그 원인을 추적했다.
그 결과 산화스트레스 반응인자인 Daxx 단백질이 DJ-1 돌연변이 뇌에서 정상보다 2배가량 증가되어 있다는 사실을 밝혔으며, 더 나아가 Daxx 단백질 유전자를 파괴하였더니 DJ-1 돌연변이가 보이는 도파민성 신경세포 소실 및 운동실조 등 파킨슨병 유사 증세가 치료되는 효과를 관찰했다.
또한 DJ-1이 Daxx의 발현을 조절하는 과정에 FOXO와 JNK 등 스트레스 관련 신호전달계 인자들이 연관되어 있다는 사실을 밝혔다.
조경상 건국대 교수는 “지금까지 알려지지 않았던 파킨슨병 환자의 뇌세포 소실 기전이 이번 연구를 통해 발견됐다”며 “이러한 연구 결과를 바탕으로 뇌세포 소실에 관여하는 단백질들의 활성을 조절하는 파킨슨병 치료법의 개발이 가능하며, 향후 이들 단백질이 치료 약물 개발의 타깃이 될 것으로 기대된다”고 말했다.
한편, 이번 연구결과는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 일반연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며 유전학 분야 세계적 학술지인 '플로스 제네틱스(PLoS Genetics)'에 4월4일자 온라인 판으로 게재됐다.
몸 속에서 생성되는 유해산소인 활성산소에 의한 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병의 발병 기전이 규명됐다.
11일 건국대학교 생명과학특성학부 조경상·이임순 교수 연구팀과 서울대학교 생명과학부 정종경 교수 연구팀은 파킨슨병 원인 유전자인 DJ-1 돌연변이 초파리를 이용해 활성산소가 많아서 생기는 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실과 파킨슨병 발병의 구체적인 기전을 분자수준에서 규명했다고 밝혔다.
파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 높은 발병률을 보이는 퇴행성 뇌질환으로, 도파민성 신경세포가 소실되어 운동실조 증세를 보이는 것으로 알려져 있다. 파킨슨병은 발병 부위가 제한적이고 뇌의 깊은 곳인 중뇌에 존재하기 때문에 현재까지 정확한 진단과 치료가 불가능하다.
파킨슨병을 조기에 진단하고 치료하는 방법을 고안하기 위해서는 뇌세포 소실의 원인을 알아내는 것이 필수적인데, 이 과정에서 활성산소 등에 의한 산화스트레스가 중요하다고 생각될 뿐, 그 구체적인 기전은 잘 알려져 있지 않았다.
연구팀은 파킨슨병 원인 유전자인 DJ-1 돌연변이 초파리를 이용하여 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실의 구체적인 기전을 분자수준에서 밝혀냈다.
연구팀은 도파민성 신경세포주와 파킨슨병 초파리 모델을 이용해 파킨슨병 관련인자인 DJ-1이 Daxx 단백질의 활성을 억제하여 산화스트레스에 의한 뇌세포 소실을 막는다는 사실을 밝혔다. 즉, DJ-1의 기능이 파괴된 파킨슨병 환자의 뇌에서는 Daxx 단백질이 과도하게 활성화되고, 산화스트레스에 뇌세포가 민감해져서 소실될 것이다.
연구팀은 DJ-1 돌연변이 초파리의 도파민성 신경세포가 정상보다 산화스트레스에 훨씬 민감하게 소실된다는 사실을 발견하고, 그 원인을 추적했다.
그 결과 산화스트레스 반응인자인 Daxx 단백질이 DJ-1 돌연변이 뇌에서 정상보다 2배가량 증가되어 있다는 사실을 밝혔으며, 더 나아가 Daxx 단백질 유전자를 파괴하였더니 DJ-1 돌연변이가 보이는 도파민성 신경세포 소실 및 운동실조 등 파킨슨병 유사 증세가 치료되는 효과를 관찰했다.
또한 DJ-1이 Daxx의 발현을 조절하는 과정에 FOXO와 JNK 등 스트레스 관련 신호전달계 인자들이 연관되어 있다는 사실을 밝혔다.
조경상 건국대 교수는 “지금까지 알려지지 않았던 파킨슨병 환자의 뇌세포 소실 기전이 이번 연구를 통해 발견됐다”며 “이러한 연구 결과를 바탕으로 뇌세포 소실에 관여하는 단백질들의 활성을 조절하는 파킨슨병 치료법의 개발이 가능하며, 향후 이들 단백질이 치료 약물 개발의 타깃이 될 것으로 기대된다”고 말했다.
한편, 이번 연구결과는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 일반연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며 유전학 분야 세계적 학술지인 '플로스 제네틱스(PLoS Genetics)'에 4월4일자 온라인 판으로 게재됐다.
메디컬투데이 김진영 (yellow8320@mdtoday.co.kr)
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